Due strategie chimiche indipendenti puntano a rendere più selettivi i farmaci antitumorali, intervenendo su due problemi diversi: attivare una terapia nel contesto biologico desiderato e limitare il legame con proteine non previste. Un gruppo della Hong Kong University of Science and Technology ha descritto sul Journal of the American Chemical Society una reazione catalizzata dall’oro applicabile ai profarmaci. Ricercatori del Moffitt Cancer Center hanno invece presentato su Science una nuova struttura reattiva per gli inibitori covalenti, sperimentata anche modificando dacomitinib, un medicinale approvato dalla FDA per determinati tumori polmonari.
- La reazione sviluppata alla HKUST permette una rapida scissione di legami ammidici in condizioni biologicamente rilevanti.
- Un profarmaco sperimentale basato su questa chimica è stato attivato selettivamente in cellule di carcinoma mammario aggressivo.
- Il Moffitt Cancer Center ha riprogettato farmaci covalenti usando una struttura chiamata biciclobutano.
- Nei topi con tumori polmonari umani, il dacomitinib modificato ha contenuto la crescita tumorale quanto il farmaco approvato.
L’oro consente di attivare un profarmaco in condizioni biologiche
Il gruppo guidato da Kenward Vong, professore assistente del Dipartimento di Chimica della HKUST, ha individuato un gruppo chimico denominato ethinylated biarylbutanamide, o EBB. Esposto a catalizzatori d’oro, l’EBB può subire rapidamente la scissione di un legame ammidico anche in condizioni compatibili con i sistemi biologici.
Il lavoro rientra nella chimica bioortogonale, che cerca di realizzare reazioni all’interno di sistemi viventi senza interferire con i normali processi biologici. Sebbene siano disponibili numerose reazioni catalizzate da metalli, soltanto una parte può operare in un ambiente biologico, dove acqua, proteine e altre molecole rendono più difficile controllare la reattività.
La rilevanza dell’EBB sta nella possibilità di mantenere inattivo un composto terapeutico fino alla scissione chimica che ne libera l’azione.
I ricercatori hanno costruito un profarmaco antitumorale basato su EBB e ne hanno mostrato l’attivazione selettiva in cellule di carcinoma mammario aggressivo. Un profarmaco è progettato per rimanere inattivo finché non incontra uno specifico stimolo o una particolare condizione fisiologica: in linea teorica, questo significa poter ridurre l’esposizione dei tessuti sani all’agente attivo. Lo studio, tuttavia, non documenta ancora un impiego nei pazienti.
Una nuova struttura riduce i legami con proteine indesiderate
La ricerca guidata da Justin M. Lopchuk, associate member del Drug Discovery Department del Moffitt Cancer Center, affronta invece la selettività degli inibitori covalenti. Questi medicinali si legano in modo permanente alle proteine che sostengono la malattia, prolungandone l’inattivazione; più di una dozzina di farmaci covalenti è già stata approvata contro il cancro.
La stessa reattività che li rende efficaci può però coinvolgere proteine sane. Il gruppo ha quindi sviluppato una nuova “testata” chimica basata sul biciclobutano, una piccola struttura molecolare sottoposta a forte tensione. Il sistema mostra una preferenza per la cisteina, l’amminoacido bersaglio della maggior parte dei farmaci oncologici covalenti approvati, evitando molte interazioni indesiderate osservate con altre chimiche.
La struttura può essere aggiunta nelle fasi avanzate di sviluppo di un candidato farmaco. In pratica, i ricercatori possono sostituire il precedente gruppo reattivo senza dover necessariamente progettare da zero l’intera molecola. Il gruppo ha applicato il metodo a diversi medicinali sperimentali e approvati, compreso dacomitinib.
La versione modificata di dacomitinib ha conservato l’attività sul bersaglio previsto interagendo con un numero molto inferiore di proteine non desiderate.
Nei topi portatori di tumori polmonari umani, il composto riprogettato ha ridotto la crescita tumorale con efficacia paragonabile al medicinale approvato, mostrando una migliore esposizione nell’organismo e nessun segno evidente di tossicità durante lo studio. Gli autori precisano comunque che saranno necessarie ulteriori ricerche prima di passare alla sperimentazione sui pazienti.
I due studi controllano fasi differenti della terapia
I risultati non descrivono tecnologie intercambiabili. La chimica EBB mira a stabilire quando e dove un profarmaco rilascia il proprio effetto; il biciclobutano cerca invece di determinare con maggiore precisione a quale componente cellulare si lega un inibitore covalente. Questo significa che i due approcci agiscono su distinti livelli di controllo della terapia.
Per i pazienti, compresi quelli italiani, un eventuale vantaggio potrà essere valutato soltanto dopo verifiche cliniche su sicurezza, dosaggio ed efficacia. Per lo sviluppo farmaceutico, però, gli studi indicano due possibili percorsi: creare sistemi di attivazione compatibili con l’ambiente biologico oppure aggiornare candidati già conosciuti sostituendone il gruppo reattivo.
Quale approccio ritenete più promettente: l’attivazione localizzata dei profarmaci o la riprogettazione selettiva dei medicinali covalenti?
